The Force of the Republic

Главный герой игры — Айзек Кларк, инженер, спасшийся с планетарного космического корабля USG «Ишимура».

Действие второй части игры происходит в 2511 году, спустя три года после окончания сюжета первой части, на плотно населённой космической станции-мегаполисе «Самотёк», расположенной на осколках Титана — спутника Сатурна. Главный герой возвращается на заселенную людьми космическую станцию в бессознательном состоянии. В начале игры Айзек оказывается в госпитале на гигантской космической станции, где три года его искусственно поддерживали в бессознательном состоянии. Пробужденный Франко, протагонистом Dead Space Ignition, он снова оказывается в окружении некроморфов, которые распространяются по всему мегаполису. Однако, прежде чем Франко успевает освободить Айзека от смирительной рубашки, его убивает Заразитель (англ. Infector) и превращает в некроморфа на глазах у главного героя. После чего Айзек вынужден бежать. Позднее с ним связывается женщина по имени Дайна, которая указывает ему дорогу к её местоположению, обещая дать лекарство от психического расстройства и сообщая ему, что за ним охотится Комитет, который содержал его в стазис сне три года. Также Айзек сталкивается с другим пациентом, Ноланом Строссом, утверждающим, что он и Айзек могут уничтожить Обелиск. Игнорируя слова Стросса, Айзек, подверженный видениям с участием его мертвой девушки Николь, продолжает пробираться через город по указанному Дайной пути, попутно из различного медицинского и технического оборудования собирает себе амуницию. По прибытию к её местоположению Айзека хватают двое охранников, после чего Дайна объясняет ему, что она является Юнитологом, посланным чтобы поймать Айзека, и утверждает, что он ответственен за постройку нового Обелиска, который стал причиной нынешнего заражения станции и что Айзек нужен им, чтобы построить ещё. Когда они собирались уходить, Охранный штурмовик станции расстреливает Дайну и двух охранников, позволяя Айзеку сбежать.

Вскоре с ним вновь связывается Стросс, и Айзек с неохотой решает довериться ему, поставив перед собой единственную цель — уничтожить Обелиск. Стросс сообщает ему что Обелиск расположен в правительственном секторе в строгой изоляции. По мере продвижения, Айзек сталкивается с ещё одной выжившей, Элли, офицер-пилотом CEC, которая в конечном счете присоединяется к их миссии, решив что ей будет нужна их помощь чтобы выжить. Во время их продвижения по станции к правительственному сектору, администратор станции «самотек» Ганс Тейдманн создаёт различные преграды, чтобы не дать им дойти до Обелиска. Позднее помешательство Стросса сильно обостряется, он нападает на Элли и выкалывает ей глаз. Она выживает, а позже Айзеку придется убить Стросса, пытавшегося воткнуть отвертку ему в глаз. Также пробиваясь к Обелиску, Айзек продолжает испытывать видения с участием Николь, которые становятся все яснее и пытаются сбить его с цели. В конце концов Айзеку приходится признать, что он не может больше убегать, и что его судьба — пожертвовать собой, чтобы уничтожить Обелиск, тем самым сделав видения с Николь дружелюбней.

Когда Айзек пробирается в правительственный сектор, он эвакуирует Элли из станции на штурмовом корабле. Внутри сектора Айзек открывает дверь, которая сдерживала некроморфов, пытающихся пробиться к Обелиску, после чего они уничтожают солдат Тейдманна. В конце концов Айзек добирается до Обелиска, который окружен некроморфами. Когда он смотрит на него, Обелиск начинает «слияние» — событие, предсказанное Юнитолагами. Провожаемый видением Николь, он находит машину, которая разблокирует инфицированные Обелиском участки его мозга, которые, по словам Николь, окажут ему помощь. Затем он пробивается к Обелиску, где сталкивается с обезображенным Тейдманном, которого Айзек будет вынужден убить. После чего он подходит к Обелиску, где видение Николь внезапно втягивает Айзека в его собственный разум. Внутри он сталкивается с частями, находящимися под влиянием Обелиска и Николь, которая поясняет ему, что единственный способ сделать Обелиск «единым» — это абсорбировать разум и тело того, кто его создал. После продолжительной битвы Айзек смог уничтожить видение Николь и освободиться от всех следов влияния Обелиска на его разум, тем самым в процессе разрушая Обелиск в реальности.